Ρευματική Νόσος , Φάρμακα , Γονιμότητα Και Εγκυμοσύνη

Εισαγωγή

Πολλές ρευματικές παθήσεις επηρεάζουν τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, και τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία των ασθενειών αυτών μπορεί να επηρεάσουν τη σύλληψη, την εγκυμοσύνη, την εμβρυϊκή ανάπτυξη, και τη γαλουχία . Οι μαιευτήρες που αναλαμβάνουν αυτές τις γυναίκες πρέπει να γνωρίζουν τις πιθανές παρενέργειες αυτών των φαρμάκων, και ποια από τα φάρμακα μπορούν να χρησιμοποιηθούν με ασφάλεια πριν από τη σύλληψη και κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας .

Αν και υπάρχουν σχόλια που αναφέρονται στις επιμέρους κατηγορίες των φαρμάκων αυτών , μια πρακτική ανασκόπηση που να συνοψίζει όλες αυτές τις πληροφορίες δεν υπάρχει . Οι γυναίκες που λαμβάνουν κυτταροτοξικά φάρμακα θα πρέπει να ενημερώνονται για τους κινδύνους της μειωμένης γονιμότητας και συγγενών δυσπλασιών , και πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης . Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα μπορούν να χρησιμοποιηθούν μέχρι τις τελευταίες 6 εβδομάδες , ενώ η χαμηλή έως μέτρια δόση κορτικοστεροειδών είναι ασφαλής σε όλη την εγκυμοσύνη . Μεταξύ των λεγόμενων τροποποιητικών φαρμάκων της νόσου, η θεραπεία με σουλφασαλαζίνη και υδροξυχλωροκίνη μπορεί να συνεχίζει κατά τη διάρκεια της κύησης . Τα Κυτταροτοξικά φάρμακα μπορεί να χρησιμοποιηθούν μετά το πρώτο τρίμηνο για τη θεραπεία απειλητικών για τη ζωή ασθενειών . Κατά τη διάρκεια της γαλουχίας , η πρεδνιζόνη, σουλφασαλαζίνη, και υδροξυχλωροκίνη μπορούν να χρησιμοποιούνται με προσοχή . Οι γυναίκες που χρησιμοποιούν ηπαρίνη για τη θεραπεία ενός αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου θα πρέπει να λάβουν μέτρα για την πρόληψη της οστικής απώλειας . Οι άνδρες που λαμβάνουν μεθοτρεξάτη , σουλφασαλαζίνη, κυκλοσπορίνη, αζαθειοπρίνη, ή λεφλουνομίδη θα πρέπει να ενημερωθούν για τις πιθανότητες της υπογονιμότητας και την τερατογένεση .

Οι Ρευματικές ασθένειες όπως ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (SLE-ΣΕΛ), η ρευματοειδής αρθρίτιδα (RA-ΡΑ), σκληροδερμία και το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο είναι συχνές σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας . Σχεδόν όλα τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ρευματικών παθήσεων μπορεί να επηρεάσουν τη σύλληψη , την ανάπτυξη του εμβρύου, την εγκυμοσύνη και τον θηλασμό των βρεφών . Τα περισσότερα φάρμακα, ωστόσο, δεν έχουν δοκιμαστεί σε εγκύους , και δεν είναι χαρακτηρισμένα για χρήση κατά την κύηση . Η έλλειψη άμεσα διαθέσιμων πληροφοριών αποτελεί πρόβλημα τόσο για τον ιατρό και τη γυναίκα , οι οποίοι , κάποτε συμβούλευαν τις γυναίκες να αποφεύγουν την εγκυμοσύνη συνολικά , τώρα έχουν αλλάξει γνώμη . Στην παρούσα σελίδα έχω συγκεντρώσει τη βιβλιογραφία για τις επιπτώσεις των αντιφλεγμονώδων , ανοσοκατασταλτικών και αντιπηκτικών φαρμάκων για την γονιμότητα , την εγκυμοσύνη , και τη γαλουχία , ενώ παράσχονται κατευθυντήριες γραμμές για την ασφαλή χρήση αυτών των θεραπευτικών παραγόντων .

Ασπιρίνη , Μή Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα Και Κορτικοστεροειδή (κορτιζόνη)

Ασπιρίνη : Γονιμότητα και Σύλληψη .

Η χρήση της ασπιρίνης για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα έχει μειωθεί αισθητά μετά την εισαγωγή των διαφόρων ΜΣΑΦ (Μη Στεροειδών Αντιφλεγμονώδων Φαρμάκων) . Ωστόσο, η ασπιρίνη παραμένει ένα από τα πιό συχνά χρησιμοποιούμενα φάρμακα κατά την εγκυμοσύνη . Η ασπιρίνη μπορεί να διαπεράσει τον πλακούντα και να προκαλέσει συγγενείς ανωμαλίες στα ζώα , αλλά αυτά είναι πολύ σπάνιο στον άνθρωπο . Αρκετές μεγάλες προοπτικές μελέτες απέτυχαν να επιβεβαιώσουν μια σημαντική αύξηση σε λυκόστομα ή συγγενείς ανωμαλίες . (1 , 2 ) .

Ασπιρίνη : Εγκυμοσύνη : Επιδράσεις της μητέρας .

Υψηλές δόσεις ασπιρίνης (3 g / ημέρα ή περισσότερα) αναστέλλουν τη συσταλτότητα της μήτρας και παρατείνουν τον τοκετό . Δρά δηλαδή ώς Τοκολυτικό (λύσις του τόκου , αναστολή του τοκετού) . Οι μητέρες που λαμβάνουν ασπιρίνη τακτικά ήταν πιο αναιμικές και έχουν μια σχετική παράταση της κύησης , πιο δύσκολους τοκετούς , και μια αυξημένη αιμορραγική τάση τόσο προ του τοκετού όσο κατά τη διάρκεια αυτού , και ήταν περισσότερο αιμορραγικές και κατά τη λοχεία . ( 3 , 4 , 5 ) . Η Χαμηλή δόση ασπιρίνης, όταν χρησιμοποιείται ως αντιαιμοπεταλιακό μέσο , φαίνεται να είναι ασφαλής καθόλη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης , και έχει χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με ΣΕΛ, σύνδρομο αντιφοσφωλιπιδικών αντισωμάτων και επαναλαμβανόμενες αποβολές . Υπάρχουν πιθανά οφέλη της ασπιρίνης σε χαμηλή δόση για ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο για την ανάπτυξη στην κύηση υπέρτασης και προεκλαμψίας , και σε έμβρυα με ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης , αλλά οι μελέτες δεν έχουν ακόμη καθορίσει επαρκώς τη σχέση κινδύνου-οφέλους μιας τέτοιας θεραπείας. (1- 7 ) .

Ασπιρίνη : Εγκυμοσύνη : Επιδράσεις στο Εμβρυο – Νεογνό .

Η Ενδεχόμενη πρόωρη σύγκλειση του αρτηριακού πόρου στο έμβρυο είναι μια ανησυχία , και έχει θεωρηθεί ότι είναι ο λόγος θνησιγένειας σε ορισμένες περιπτώσεις . Σχετίζεται με χρόνια ή διαλείπουσα χρήση ασπιρίνης (8 ,9 ) υψηλής δόσης . Χρήση πλήρους δοσολογίας ασπιρίνης κοντά ή κατά την ώρα του τοκετού μπορεί να προκαλέσει μειωμένη συσσώρευση των αιμοπεταλίων στο έμβρυο, και μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ενδοκρανιακής αιμορραγίας σε πρόωρα ή χαμηλού βάρους γέννησης νεογνά . (10) . Η Παροδική νεογνική νεφρική ανεπάρκεια και ολιγάμνιο επίσης έχουν περιγραφεί (11) .

Ο αρτηριακός πόρος (Βοττάλειος Πόρος) είναι ένα αγγείο που υπάρχει μόνον στο έμβρυο . Συνδέει την πνευμονική αρτηρία με την αορτή (στο σχήμα η πνευμονική αρτηρία είναι χρωματισμένη με μπλέ λόγω του γεγονότος ότι μεταφέρει μή οξυγονωμένο αίμα) . Ο αρτηριακός πόρος είναι απαραίτητο αγγείο για το έμβρυο . Ο αρτηριακός πόρος κλείνει με την πρώτη ανάσα του νεογνού , όπως φαίνεται στην εικόνα . Υψηλές δόσεις ασπιρίνης ή άλλων μή στεροειδών αντιφλεγμονώδων φαρμάκων προκαλούν πρόωρη σύγκλειση του αρτηριακού πόρου . Ο αρτηριακός πόρος γίνεται ευαίσθητος στην ασπιρίνη και τα ΜΣΑΦ όσο περισσότερο πλησιάζουμε στον τοκετό . Ο αρτηριακός πόρος δεν είναι ευαίσθητος στην ασπιρίνη και στα ΜΣΑΦ πρίν τις 24-28 εβδομάδες . Σε περιπτώσεις που ο αρτηριακός πόρος παραμένει ανοικτός και μετά τον τοκετό , χρησιμοποιούμε ΜΣΑΦ για να προκαλέσουμε την φαρμακολογική σύγκλεισή του . Ο αρτηριακός πόρος πρέπει να είναι ανοικτός μέσα στη μήτρα , και κλειστός έξω από τη μήτρα .

Ασπιρίνη και Γαλουχία Συστάσεις : Η παρουσία σημαντικών επιπέδων σαλικυλικού στον ορό έχει καταδειχθεί σε νεογνά που θηλάζουν, γεγονός που εγείρει ανησυχίες σχετικά με μεταβολική οξέωση , αιμορραγία , μεταβoλές στην πνευμονική κυκλοφορία , και το σύνδρομο Reye . Μετά από μία εφάπαξ δόση ασπιρίνης 450 έως 650 mg, 0,1% έως 21% φτάνει στο βρέφος μετά παό ένα διάστημα 24 – ωρών .(12) . Οι μέγιστες συγκεντρώσεις σαλικυλικού στο γάλα εμφανίζονται περίπου 2 ώρες μετά τα επίπεδα κορυφής στον ορό της μητέρας . Ωστόσο, με τη χρόνια πρόσληψη αντιφλεγμονώδων δόσεων από τη μητέρας και σε συνδυασμό με ανώριμο νεογνικό μεταβολισμό , το βρέφος μπορεί δυνητικά να αναπτύξει δηλητηρίαση από σαλικυλικό και προβλήματα αιμορραγίας . (13 ) . Η Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής συνιστά ότι η ασπιρίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή από τη μητέρα που θηλάζει , και μεγάλες δόσεις θα πρέπει να αποφεύγονται .(14 ) .

Ασπιρίνη και Εγκυμοσύνη Συστάσεις : Αντιφλεγμονώδεις δόσεις ασπιρίνης θα πρέπει να αποφεύγονται κατά τη διάρκεια των τελευταίων 4 έως 8 εβδομάδων της κύησης προκειμένου να αποφεύγεται η παράταση της κύησης και του τοκετού , η αύξηση της αιμορραγικής τάσης της μητέρας και του εμβρύου κατά τον τοκετό, και η πιθανή πρόωρη σύγκλειση του αρτηριακού πόρου . Μερικές πιθανές χρήσεις για χαμηλή δόση ασπιρίνης παραμένουν ως αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο , ειδικά για τις γυναίκες με επαναλαμβανόμενες αποβολές . Οι μητέρες που θηλάζουν θα πρέπει να αποφεύγουν μεγάλες δόσεις ασπιρίνης .

Μή Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα (ΜΣΑΦ)

Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα (ΜΣΑΦ) : Σύλληψη και Γονιμότητα : Για πολλά από τα νεότερα φάρμακα ΜΣΑΦ η χρήση τους στην εγκυμοσύνη δεν έχει διερευνηθεί ακόμα σε βάθος . Η κατηγορία περιλαμβάνει πολλούς νεώτερους φαρμακευτικούς παράγοντες (είναι μεγάλη η αγορά των μή στεροειδών αντιφλεγμονώδων φαρμάκων) , αλλά ως κατηγορία , τα φάρμακα αυτά έχουν αποδειχθεί γενικά ασφαλή . Δεν υπάρχουν ως τώρα ενδέιξεις τερατογένεσης σε ανθρώπους για αυτά τα φάρμακα , και η προφυλακτική διακοπή της θεραπείας δεν είναι απαραίτητη . (15 ) . Ωστόσο υπάρχουν ενδείξεις από μελέτες σε μια ποικιλία ζωικών μοντέλων που δείχνουν ότι οι παράγοντες αυτοί εμποδίζουν την εμφύτευση της βλαστοκύστης (16 ) και ενδεχομένως οι γυναίκες που προσπαθούν να συλλάβουν , δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούν μεγάλες δόσεις από αναστολείς σύνθεσης των προσταγλανδινών .

Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα (ΜΣΑΦ) : Εγκυμοσύνη : Επιδράσεις στην Μητέρα : Πιθανές επιπτώσεις στη μητέρα περιλαμβάνουν την παράταση της κύησης και του τοκετού, την αυξημένη απώλεια αίματος των νεογνών (αιμορραγική διάθεση) , και αύξηση της αναιμίας . Αυτά τα προβλήματα είναι σπάνια , εάν η θεραπεία με ΜΣΑΦ διακοπεί 6 εβδομάδες πριν τον τοκετό (17) .

Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα (ΜΣΑΦ) : Εγκυμοσύνη : Επιδράσεις Στο Εμβρυο : Όπως και με την ασπιρίνη , οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ΜΣΑΦ στο έμβρυο περιλαμβάνουν αυξημένη δερματική και ενδοκρανιακή αιμορραγία , πρόωρη σύγκλειση του αρτηριακού πόρου , πνευμονική υπέρταση , νεφρική δυσλειτουργία , μια μείωση της παραγωγής ούρων, και μειωμένο αμνιακό υγρό . Αυτές οι επιδράσεις έχουν αποδειχθεί για την ινδομεθακίνη , ναπροξένη , κετοπροφαίνη , και ιμπουπροφένη , και μπορεί επίσης να προκύψουν και με άλλους αναστολείς της σύνθεσης προσταγλανδίνων . Η δόση , η διάρκεια και η περίοδος της κύησης κατά την οποία λαμβάνονται αυτά τα φάμρακα (πρέπει να αποφεύγονται στο τρίτο τρίμηνο) είναι καθοριστικοί παράγοντες για αυτές τις επιδράσεις . Πιστεύεται ότι οι επιδράσεις αυτές είναι συχνές με τη διακοπή της θεραπείας 6 έως 8 εβδομάδες πριν από τον τοκετό . ( 15 , 17-20 ) .

Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα (ΜΣΑΦ) : Γαλουχία : Αν και τα περισσότερα ΜΣΑΦ, δεν επιτυγχάνουν υψηλές συγκεντρώσεις στο μητρικό γάλα, θα πρέπει να χρησιμοποιoύνται με προσοχή από θηλάζουσες μητέρες . Έχουν αναφερθεί ίχνη ναπροξένης , πιροξικάμης , ιβουπροφένης , και δικλοφενάκης στο μητρικό γάλα όταν η θηλαζουσα μητέρα λαμβάνει αυτά τα φάρμακα . Μερικά από τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα παρουσιάζουν την λεγόμενη εντεροηπατική κυκλοφορία (ινδομεθακίνη, σουλινδάκη) , και θα πρέπει να αποφεύγονται , διότι τα περισσότερα ΜΣΑΦ, εκτοπίζουν την χολερυθρίνη από τις θέσεις συνδεσής της , και μπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο πυρηνικού ικτέρου (kernicterus - σοβαρή υπερχολερυθριναιμία στο νεογνό) και έτσι αντενδείκνυται η χρήση τους σε νεογνά που παρουσιάζουν ίκτερο . Η Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής θεωρεί την ιβουπροφαίνη, ινδομεθακίνη, ναπροξένη και να είναι συμβατές με το θηλασμό. (14) .

Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα (ΜΣΑΦ) : Συστάσεις : Όταν χορηγoύνται σε έγκυες ασθενείς , τα ΜΣΑΦ θα πρέπει να δοθούν στη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση , κατά διαστήματα , αν είναι δυνατόν , και η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 6 έως 8 εβδομάδες πριν από την αναμενόμενη ημερομηνία τοκετού . Μερικές δημοσιευμένες μελέτες υποδεικνύουν ότι σε επιλεγμένες ασθενείς , ένα NSAID με μικρό χρόνο ημίσειας ζωής και ανενεργών μεταβολιτών, όπως η φλουρμπιπροφένη , η δικλοφενάκη, ή η ιβουπροφένη , μπορούν να χρησιμοποιηθούν με μεγαλύτερη ασφάλεια (22 -25) . Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα μπορούν να χρησιμοποιούνται με προσοχή από τις θηλάζουσες μητέρες , καθώς και η χρήση της ακεταμινοφαίνης ως αναλγητικό θα πρέπει να θεωρείται ως εναλλακτική λύση .

Κορτικοστεροειδή

Τα κορτικοστεροειδή είναι ισχυρά αντιφλεγμονώδη φάρμακα που χρησιμοποιούνται σε πολλούς ασθενείς με ρευματικά νοσήματα , και είναι συχνά οi στυλοβάτες της θεραπείας σε έγκυες ασθενείς . Όταν τα γλυκοκορτικοειδή απαιτούνται για τη θεραπεία συνθηκών του εμβρύου , όπως ανώριμοι πνεύμονες , τα φθοριούχα σκευάσματα όπως dexamethasone και betamethasone προτιμώνται επειδή μεταβολίζονται λιγότερο από τον πλακούντα και έτσι μεγαλύτερες δόσεις είναι διαθέσιμες για το έμβρυο .
Οι παράγοντες με βραχύτερη διάρκεια δράσης όπως η πρεδνιζόνη , πρεδνιζολόνη , και μεθυλοπρεδνισολόνη, μεταβολίζονται από την πλακουντιακή 11β-hydroxygenase, και το έμβρυο εκτίθεται μόνο σε περίπου 10% της μητρικής δόσης . Αυτά τα γλυκοκορτικοειδή προτιμώνται για τη θεραπεία μητρικών νοσημάτων . (26) .

Κορτικοστεροειδή : Γονιμότητα και Σύλληψη : Εκτός από την επίδραση της υποκείμενης νόσου της μητέρας , η χρήση κορτικοστεροειδών πριν από την εγκυμοσύνη δεν φαίνεται να έχει δυσμενείς επιπτώσεις στη γονιμότητα . Τα κορτικοστεροειδή σε υψηλές δόσεις έχουν προκαλέσει λυκόστομα σε πειραματικά μοντέλα ζώων και χαμηλό βάρος γέννησης σε ανθρώπους (27, 28) . Ωστόσο, δεν υπάρχει καμία απόδειξη ότι ούτε η πρεδνιζόνη ή η methylprednisolone είναι τερατογόνες σε ανθρώπους (Food and Drug Administration [FDA] κατηγορία κινδύνου B ). Μια μεγάλη αναδρομική μελέτη των κορτικοστεροειδών που έλαβαν έγκυες ασθενείς με άσθμα δεν μπόρεσε να δείξει αυξημένη συχνότητα ανωμαλιών γέννησης συγκριτικά με τον γενικό πληθυσμό .

Κορτικοστεροειδή : Εγκυμοσύνη: Επιδράσεις στη μητέρα : Οι επιπλοκές που σχετίζονται με τη χρήση των κορτικοστεροειδών σε μια έγκυο ασθενή είναι οι ίδιες όπως εκείνες που ενδέχεται να προκύψουν σε μη έγκυες ασθενείς , συμπεριλαμβανομένης και της ανοσοκαταστολής οστεοπενίας , υπέρτασης , υπεργλυκαιμίας , καταρράκτη , και ραβδώσεις . Ωστόσο , μπορεί να υπάρξουν ειδικές επιπλοκές της εγκυμοσύνης , όπως πρόωρη ρήξη των μεμβρανών και επιδείνωση του διαβήτη κύησης και υπέρταση της κύησης (30 ) .

Κορτικοστεροειδή : Εγκυμοσύνη: Επιδράσεις στο Εμβρυο / Νεογνό : Τα αποτελέσματα της θεραπείας υψηλής δόσης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης δεν έχουν προσδιοριστεί, αν και έχει αναφερθεί ότι οι κινήσεις του εμβρύου παρουσιάζουν παροδική μείωση μετά την χορήγηση υψηλών δόσεων φθοριωμένων στεροειδών (31) Μόνο ένα μικρό ποσοστό της μητρικής δόσης των βραχείας δράσης γλυκοκορτικοειδών φθάνει στο έμβρυο. Ωστόσο, για το εκτεθειμένο σε γλυκοκορτικοειδή νεογνό , η παρακολούθηση για καταστολή των επινεφριδίων και η μόλυνση είναι σημαντική και απαραίτητη . Ευτυχώς η συχνότητα της καταστολής των επινεφριδίων και η λοίμωξη φαίνεται να είναι αρκετά χαμηλή ( 32-33 ) .
Κορτικοστεροειδή : Γαλουχία : Μικρές ποσότητες των γλυκοκορτικοειδών μπορεί να είναι παρούσες στο μητρικό γάλα των γυναικών που παίρνουν αυτά τα φάρμακα . Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες , και η Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής έχει δηλώσει οτι η πρεδνιζόνη και πρεδνιζολόνη είναι ασφαλείς και συμβατές με το θηλασμό (14) . Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της δεξαμεθαζόνης ή βεταμεθαζόνη σε θηλάζουσες γυναίκες .

Κορτικοστεροειδή : Συστάσεις : Η συνήθης χρήση του από του στόματος συμπληρωμάτων ασβεστίου και βιταμίνης D συνιστάται για να βοηθήσει στην πρόληψη της οστεοπόρωσης . Η χαμηλότερη δυνατή δόση που απαιτείται για τον έλεγχο της δραστηριότητας της νόσου θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί , και ένας ασθενής ο οποίος έχει υποβληθεί σε θεραπεία με κορτικοστεροειδή κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης θα πρέπει να λάβει "δόση στρες" υδροκορτιζόνης για οποιαδήποτε χειρουργική επέμβαση έκτακτης ανάγκης , καισαρική τομή, ή παρατεταμένο τοκετό . Τα νεογνά θα πρέπει να παρακολουθούνται για ενδείξεις ανεπάρκειας των επινεφριδίων και τη μόλυνση . Οι γυναίκες που επιλέγουν να θηλάζουν ενώ λαμβάνουν υψηλές δόσεις γλυκοκορτικοειδών μπορεί να περιμένουν να περάσουν 4 ώρες μετά τη λήψη μιας δόσης για να συνεχίσουν το θηλασμό , μια στρατηγική που θα μειώσει την ποσότητα των γλυκοκορτικοειδών στο γάλα . (14 34) .

Κυτταροτοξικά Φάρμακα Για Την Αντιμετώπιση Ρευματικών Παθήσεων

Κυκλοφωσφαμίδη

Κυκλοφωσφαμίδη : Γονιμότητα και Σύλληψη : Η ημερησίως από του στόματος κυκλοφωσφαμίδη προκαλεί αμηνόρροια μέσα σε ένα χρόνο, συνήθως με μόνιμη ωοθηκική ανεπάρκεια σε πάνω από 70% των ασθενών . Η μηνιαία ενδοφλέβια κυκλοφωσφαμίδη δόσης παλμού μπορεί επίσης να προκαλέσει αμηνόρροια σε 45% των ασθενών , ανάλογα με τη δόση . Ο κίνδυνος αμηνόρροιας είναι μεγαλύτερος σε γυναίκες ηλικίας από 31 ετών και πάνω . Οι ασθενείς που λαμβάνουν 7 δόσεις ενδοφλέβιας κυκλοφωσφαμίδης είχαν μια συχνότητα 12% σε αμηνόρροια σε σύγκριση με το 39% που υποβλήθηκαν σε μακροχρόνια θεραπεία (πάνω από 15 δόσεις) . (35) . Έχει διατυπωθεί η άποψη ότι η χορήγηση της μηνιαία ενδοφλέβιας κυκλοφωσφαμίδης πρέπει να προγραμματίζεται κατά τη διάρκεια της εμμηνορρυσίας . Ωστόσο, τα νέα ωοθυλάκια στρατολογούνται κατά τη διάρκεια της ωοθυλακικής φάσης (δηλαδή πολύ νωρίτερα στον ίδιο κύκλο) , και αυτή η στρατηγική από μόνη της δεν είναι πιθανό να είναι επαρκής . Άλλες επιλογές περιλαμβάνουν τη χρήση αντισυλληπτικών ή GNRH-αναλόγων , τα οποία αναστέλλουν την ωορρηξία και πιστεύεται ότι προστατεύουν τα ωοθυλάκια διατηρώντας τον αριθμό τους . Αν ο χρόνος το επιτρέπει , μια άλλη εναλλακτική λύση είναι η κρυοσυντήρηση των οωθυλακίων ή ακόμα και εμβρύων (30) (η συντήρηση γονιμοποιημένων ωαρίων είναι σχετικά ευκολότερη και οικονομικότερη) . Η Θεραπεία των εγκύων ασθενών με καρκίνο με κυκλοφωσφαμίδη απέδειξε σημαντική τερατογένεση , ειδικά όταν χορηγείται κατά το πρώτο τρίμηνο . Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη πρέπει να συμβουλεύονται να αποφεύγουν την κύηση και να χρησιμοποιούν επαρκή μέτρα αντισύλληψης.

Κυκλοφωσφαμίδη : Εγκυμοσύνη: Επιδράσεις Στο Εμβρυο / Νεογνό : Υπάρχουν σοβαρές ανησυχίες όσον αφορά στην τερατογένεση , τις διαταραχές της ανάπτυξης , την καταστολή του μυελού των οστών , την μόλυνση , την αιμορραγία, και τις μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στο γονιδίωμα του εμβρύου . Οι αναφερόμενες δυσπλασίες περιλαμβάνουν το σκελετό, τον ουρανίσκο , τα άκρα , και τα μάτια , και είναι συχνά δύσκολο να ανιχνευθούν κατά τον προγεννητικό έλεγχο (37) . Η μειωμένη ανάπτυξη του εμβρύου έχει αναφερθεί , αλλά φαίνεται να είναι πολυπαραγοντικής αιτιολογίας και δεν οφείλεται μόνο στη χρήση της κυκλοφωσφαμίδης , αλλά επίσης και σε άλλα κυτταροτοξικά φάρμακα και την υποκείμενη νόσο της μητέρας. (38) . Η χρήση της κυκλοφωσφαμίδης στο δεύτερο και τρίτο τρίμηνο δεν φαίνεται να τοποθετεί το έμβρυο σε κίνδυνο για συγγενή ελαττώματα , και μπορεί να ληφθεί υπόψιν όταν η γυναίκα έχει σοβαρότατη έξαρση ρευματικής νόσου απειλητική για τη ζωή .

Κυκλοφωσφαμίδη : Γαλουχία : Η κυκλοφωσφαμίδη βρίσκεται σε σημαντικές συγκεντρώσεις στο ανθρώπινο μητρικό γάλα (40 ) . Η κυκλοφωσφαμίδη αντενδείκνυται σε μια μητέρα που θηλάζει (14 ) .

Κυκλοφωσφαμίδη : Συστάσεις : Η κυκλοφωσφαμίδη γενικά αντενδείκνυται για τη θεραπεία των ρευματικών παθήσεων κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας . Θα πρέπει να αποσυρθεί τουλάχιστον 3 μήνες πριν ο ασθενής προσπαθήσει να συλλάβει . Για τη γυναίκα που επιθυμεί να μείνει έγκυος σε μεταγενέστερο χρόνο , θα πρέπει να δοθεί προσοχή στη διατήρηση των ωοθηκικών αποθεμάτων με το χρονοδιάγραμμα της ενδοφλέβιας χορήγησης κυκλοφωσφαμίδης , ή την χρήση αντισυλληπτικών από του στόματος, ή χρήση των GnRH-αναλόγων (αγωνιστές) , ή / και την κρυοσυντήρηση των ωοθυλακίων / γονιμοποιημένων ωαρίων . (30 ) Για την ασθενή με απειλητική για τη ζωή ρευματική νόσο , η χρήση της κυκλοφωσφαμίδης μπορεί να ληφθεί υπόψη μετά το πρώτο τρίμηνο. Το νεογνό θα πρέπει να παρακολουθείται για την ανοσοκαταστολή και την ανάπτυξη δευτερογενούς κακοήθειας .

Χλωραμβουκίλη

Χλωραμβουκίλη : Γονιμότητα και Σύλληψη : Υπάρχουν ενδείξεις ότι η χλωραμβουκίλη (chlorambucil) μειώνει τη γονιμότητα , αν και ο αριθμός των ασθενών που μελετήθηκαν είναι μικρός .(41) Ετσι , θα είναι φρόνιμο να ειδοποιηθούν οι ασθενείς που προγραμματίζουν να μείνουν έγκυες γι αυτόν τον κίνδυνο. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω για την κυκλοφωσφαμίδη , θα πρέπει να ληφθούν μέτρα για τη διατήρηση της λειτουργίας των ωοθηκών.

Χλωραμβουκίλη : Εγκυμοσύνη: Επιδράσεις στο έμβρυο / νεογνό : H Χλωραμπουκύλη είναι τόσο μεταλλαξιογόνο όσο και καρκινογόνο . Το FDA δίνει την Χλωραμβουκίλη στην κατηγορία κινδύνου D . Υπήρξαν αναφορές για μεταλλάξεις και γενετικές ανωμαλίες σε βρέφη που γεννήθηκαν τα οποία είχαν εκτεθεί σε Χλωραμβουκίλη ενδομητρίως (42) Η χρήση της χλωραμβουκίλης έχει συσχετιστεί με συγγενείς ανωμαλίες, συμπεριλαμβανομένων της νεφρική αγενεσίας , δυσπλασίες του ουρητήρα και καρδιαγγειακές ανωμαλίες (43) .

Χλωραμβουκίλη : Γαλουχίας : Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της χλωραμβουκίλης κατά τη διάρκεια της γαλουχίας . Η θεραπεία με chlorambucil πρέπει να αποκλείει το θηλασμό .

Χλωραμβουκίλη : Συστάσεις : Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που χρειάζονται χλωραμβουκίλη για τον έλεγχο των ρευματικών νοσημάτων τους θα πρέπει να ενημερωθούν σχετικά με τον κίνδυνο μείωσης της γονιμότητας και την επιτακτική ανάγκη να αποφύγουν την εγκυμοσύνη . Μέτρα για την προστασία της λειτουργίας των ωοθηκών σε εκείνες τις γυναίκες που επιθυμούν την εγκυμοσύνη στο μέλλον περιλαμβάνουν τη χρήση αντισυλληπτικών από του στόματος και τη χρήση της εκλυτικής ορμόνης της γοναδοτροπίνης (GnRH ανάλογα) .

Αζαθειοπρίνη

Αζαθειοπρίνη : Γονιμότητα και Σύλληψη : Πολλές έγκυες ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού, αιματολογικές κακοήθειες , φλεγμονώδη νόσο του εντέρου , και Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο (SLE) έχουν λάβει θεραπεία με αζαθειοπρίνη . Το φάρμακο δεν φαίνεται να είναι τερατογόνο σε ανθρώπους (44) Παρά το γεγονός ότι έχουν αναφερθεί σποραδικές ανωμαλίες. Δεν έχει διαπιστωθεί καμία καθορισμένη σύνδεση μεταξύ του φαρμάκου και των παρατηρούμενων ανωμαλιών . Δεν φαίνεται να υπάρχει επίδραση στη γονιμότητα και δεν ανέφερεται αύξηση στον αριθμό των αποβολών . Η Αζαθειοπρίνη έχει αναφερθεί ότι προκαλεί προσωρινή καταστολή της σπερματογένεσης σε ποντικούς . Τα οφέλη έναντι του κινδύνου πρέπει να σταθμίζονται προσεκτικά πριν από τη χρήση αζαθειοπρίνης σε ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία . Ο ασθενής (και η γυναίκα αλλά και ο άνδρας) θα πρέπει να ενημερώνεται για τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο, αν η αζαθειοπρίνη χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή αν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ παίρνει αυτό το φάρμακο . Γενικά , κατάλληλες μέθοδοι αντισύλληψης θα πρέπει να ενθαρρύνονται και στους άνδρες αλλά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 3 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας .

Αζαθειοπρίνη : Εγκυμοσύνη : Επιδράσεις στο έμβρυο / νεογνό : H Αζαθειοπρίνη διαπερνά τον πλακούντα, αλλά το εμβρυϊκό ήπαρ στερείται το ένζυμο που μετατρέπει την αζαθειοπρίνη στους ενεργούς μεταβολίτες της . Αυτη η εμβρυϊκή ενζυμική ανεπάρκεια φαίνεται να προστατεύει το έμβρυο από κάθε τερατογόνο δράση της αζαθειοπρίνης νωρίς στην εγκυμοσύνη . Με την έκθεση σε όλη την εγκυμοσύνη , έχουν περιγραφεί μια ποικιλία από ανεπιθύμητες ενέργειες , συμπεριλαμβανομένων της καθυστέρηση εμβρυϊκής ανάπτυξης, η μείωση της ανάπτυξης του θύμου αδένα , η υποπλασία των επινεφριδίων , τα χαμηλά επίπεδα ανοσοσφαιρίνης του ορού (37) . Η συχνότητα επιβράδυνσης της ενδομήτριας ανάπτυξης σε γυναίκες με νεφρική μεταμόσχευση ήταν περίπου 40% , πιθανώς λόγω εν μέρει της υποκείμενης νόσου . (45-46) της μητέρας . Εχουν επίσης αναφερθεί λοιμώξεις με κυτταρομεγαλοϊό και gram-αρνητικά βακτήρια . Από την άλλη πλευρά, έχουν υπάρξει αναφορές φυσιολογικής εγκυμοσύνης και φυσιολογικών νεογνών σε ασθενείς με Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο ή με νεφρικά μοσχεύματα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αζαθειοπρίνη και πρεδνιζόνη (prednisone) .(47, 30) . Η έκβαση της εγκυμοσύνης των γυναικών που εκτίθενται σε AZA και άλλα ανοσοκατασταλτικά κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης έχει διαρευνηθεί από αρκετές μελέτες με μεγάλες σειρές ασθενών. Οι περισσότερες γυναίκες που εκτίθενται σε AZA κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης υποβλήθηκαν σε θεραπεία μετά από μεταμόσχευση νεφρού . Σε περισσότερες από 400 εγκυμοσύνες που αναφέρθηκαν , υπήρχαν πολύ λίγες ανωμαλίες . (5-7) Το ποσοστό δυσπλασίας δεν ήταν υψηλότερο από ό, τι θα αναμενόταν στο γενικό πληθυσμό και δεν υπήρχε συγκεκριμένο σχέδιο ή συνέχεια στις δυσμορφίες που παρατηρήθηκαν .
Μια μελέτη με 42 κυήσεις γυναικών με αυτοάνοση ηπατίτιδα ανέφερε ότι σε 14 από τις κυήσεις εκτέθηκαν σε AZA. (8α) δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στα αποτελέσματα αυτών των κυήσεων έναντι εγκυμοσύνων που εκτέθηκαν σε άλλα φάρμακα . Μια μικρή μελέτη από τη Δανία αναφέρει αυξημένο κίνδυνο δυσπλασιών, προωρότητας, και περιγεννητική θνησιμότητας μετά από χρήση της AZA ή 6-μερκαπτοπουρίνης κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της εγκυμοσύνης , (9α) . Το Μητρώο Εγκυμοσύνης και Εθνικών μεταμοσχεύσεων του Καναδά το 2002 δεν αναφέρει αυξημένες δυσπλασίες σε βρέφη των οποίων οι μητέρες εκτέθηκαν στο φάρμακο. Υπάρχει , όμως, αυξημένος κίνδυνος προωρότητας . (10α) . Μια πολυκεντρική μελέτη με 189 κυήσεις που εκτέθηκαν σε AZA σε σύγκριση με 230 μη εκτεθημένες εγκυμοσύνες δεν διαπίστωσε καμία διαφορά στο ποσοστό δυσπλασίας μεταξύ των ομάδων. Αντίθετα, βρήκαν ενα συσχετισμό με χαμηλό σωματικό βάρος γέννησης και πρωορότητας .(11α) .
Άλλοι συγγραφείς ανέφεραν ότι δεν παρατηρήθηκαν δυσμορφίες ή δυσμενείς συνέπειες για περίπου 150 βρέφη των οποίων οι μητέρες έπαιρναν AZA για νοσήματα ανοσοποιητικού , όπως η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου (IBD) ή το συστηματικό ερηθυματώδη.(12α,13α) λύκο . Ωστόσο, μια πρόσφατη μελέτη από 476 εγκυμοσύνες με έκθεση στην AZA, κυρίως για IBD (σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου) και ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος , πρότεινε μια σχέση μεταξύ της έκθεσης AZA και των κολπικών ή κοιλιακή διαφραγματικών ελλειμάτων στην νεογνική καρδιά .(14) Όταν οι γυναίκες που εκτέθηκαν ταυτόχρονα σε άλλα φάρμακα αφαιρέθηκαν από την ανάλυση, ο λόγος των πιθανοτήτων μειώθηκε ελαφρά, αλλά παρέμεινε στατιστικά σημαντικός . Οι συγγραφείς της συγκεκριμένης μελέτης αναγνωρίζουν ότι οι επιπτώσεις της υποκείμενης νόσου της μητέρας δεν μπορούν να εξαλειφθούν και οτι η διαπίστωση αυτή (ο συσχετισμός δηλαδή με τις καρδιακές δυσπλασίες) θα μπορούσε να ήταν τυχαίος . (14α) .
Μία μελέτη αξιολόγησε την λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος σε 9 παιδιά που εκτέθηκαν σε ανοσοκατασταλτικά κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης . Αυτή η ομάδα ήταν σε σύγκριση με 14 βρέφη από μητέρες με παρόμοιες ασθένειες που δεν έλαβαν ανοσοκατασταλτικά κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης . Αν και μόνο 1 από τα βρέφη εκτέθηκε σε AZA , κανένα από τα εκτεθημένα παιδιά δεν είχαν ανοσολογικές παραμέτρους που ήταν σημαντικά διαφορετικές από τα μή εκτεθημένα . Αυτοί οι παράγοντες δεν φαίνεται να μεταβάλλουν την ανάπτυξη του ανοσοποιητικού συστήματος (15α) Ωστόσο, απαιτούνται περισσότερα στοιχεία και μακροπρόθεσμες μελέτες .
Μια άλλη εν εξελίξει μελέτη (Motherisk) για την παιδική νευροανάπτυξη σε σχέση με την ενδομήτρια έκθεση σε AZA διεξάγεται επί του παρόντος . Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα δεν έδειξαν καμία σημαντική διαφορά στον δείκτη νοημοσύνης μεταξύ των 4 ομάδων των βρεφών που γεννήθηκαν από μητέρες που είχαν εκτεθεί σε AZA , τα κορτικοστεροειδή , ή άλλα φάρμακα , ή από μή εκτεθημένες υγιείς μητέρες (16α) Επιπλέον, τα προκαταρκτικά αποτελέσματα δείχνουν ότι δεν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της AZA έκθεσης στην μήτρα και της ψυχομετρικής δυσλειτουργίας στα παιδιά .

Αζαθειοπρίνη : Γαλουχία : Χαμηλές συγκεντρώσεις της αζαθειοπρίνης έχουν βρεθεί στο μητρικό γάλα. Η λήψη της κατά τη διάρκεια του θηλασμού δεν συνιστάται λόγω του μακροπρόθεσμου δυναμικού της ανοσοκαταστολής και της καρκινογένεσης (14 ) .

Αζαθειοπρίνη : Συστάσεις : Ασθενείς οι οποίοι χρησιμοποιούν αζαθειοπρίνη πρέπει να χρησιμοποιούν επαρκή μέτρα αντισύλληψης . Λόγω της πιθανότητας για την καρκινογένεση και τις άγνωστες μακροπρόθεσμες επιπτώσεις της εμβρυϊκής ανοσοκαταστολής , η χρήση της αζαθειοπρίνης πρέπει να επιφυλάσσεται για τις έγκυες γυναίκες, των οποίων οι ρευματοπάθειες είναι σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή . Μείωση της δόσης της αζαθειοπρίνης στις 32 εβδομάδες κύησης μπορεί να αποτρέψει τη σοβαρή νεογνική λευκοπενία και θρομβοπενία (51) .

Τροποποιητικά της νόσου αντιρευματικά φάρμακα (DMARDs)

Μεθοτρεξάτη

Η Μεθοτρεξάτη είναι ένας ανταγωνιστής του φολικού οξέος που χρησιμοποιείται στη θεραπεία του καρκίνου, της ψωρίασης, και σε πολλές ρευματικές παθήσεις . Είναι η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη DMARD φαρμακολογική ουσία για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα στη Βόρεια Αμερική, και συνήθως χορηγείται από του στόματος σε μία δόση των 5 έως 20 mg / εβδομάδα . Οι ασθενείς με λήψη μεθοτρεξάτης θα πρέπει να λαμβάνουν συμπληρώματα φυλλικού .
Μεθοτρεξάτη : Γονιμότητα και Σύλληψη : Η μεθοτρεξάτη δεν φαίνεται να επηρεάζει αρνητικά την γονιμότητα (41,52). Η θεραπεία με μεθοτρεξάτη μπορεί να προκαλέσει αναστρέψιμη στειρότητα στους άνδρες , όπως τεκμηριώνεται στις αναφορές μεμονωμένων περιστατικών (οι ασθενείς συχνά λαμβάνουν και άλλα χημειοθεραπευτικά φάρμακα (53,55) Η μεθοτρεξάτη είναι εμβρυοτοξική , έτσι ώστε οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που λαμβάνουν μεθοτρεξάτη πρέπει να χρησιμοποιούν επαρκή αντισύλληψη . Οι γυναίκες που επιθυμούν να μείνουν έγκυες θα πρέπει να διακόψουν τη θεραπεία με το φάρμακο για τουλάχιστον 3 μήνες πριν από την απόπειρα σύλληψης . Επειδή τα επίπεδα φυλλικού οξέως μπορεί να είναι μειωμένα κατά τη χρήση μεθοτρεξάτης και επειδή επίσης η ανεπάρκεια φυλλικού οξέος συνδέεται με ανωμαλίες νευρικού σωλήνα , η λήψη συμπληρωμάτων (filicine) είναι ιδιαίτερα σημαντική .

Μεθοτρεξάτη : Εγκυμοσύνη : Επιδράσεις στο έμβρυο / νεογνό : Η εμπειρία με μεθοτρεξάτη στην ανθρώπινη κύηση περιορίζεται κυρίως σε ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία για καρκίνο και σε όσες έχουν λάβει το φάρμακο για να τερματίσουν μια εξωμήτριο εγκυμοσύνη (36) . Πολλές από τις περιπτώσεις καρκίνου αφορούν υποκείμενα νοσήματα και έκθεση σε άλλα χημειοθεραπευτικά φάρμακα . Επί τη βάσει αυτής της συλλογικής εμπειρίας , η μεθοτρεξάτη αντενδείκνυται κατά την εγκυμοσύνη (FDA κίνδυνος κατηγορίας Χ) λόγω των σοβαρών αρνητικών επιπτώσεων τόσο στο έμβρυο και τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Οι προκαλούμενες από τη μεθοτρεξάτη συγγενείς ανωμαλίες είναι παρόμοιες με εκείνες που παράγονται από έναν άλλο ανταγωνιστή φολικού οξέος, την αμινοπτερίνη . Οι πιο χαρακτηριστικές παραμορφώσεις που προκαλούνται από την μεθοτρεξάτη περιλαμβάνουν κρανιοπροσωπικές , ελαττώματα των άκρων και ανωμαλίες του κεντρικού νευρικού συστήματος , συμπεριλαμβανομένων της ανεγκεφαλίας , υδροκεφαλίας , και μηνιγγομυελοκήλης (57-58) μυελοκαταστολή (σε 2 περιπτώσεις, με την έκθεση σε άλλα αντινεοπλασματικά φάρμακα) (59,60) και άλλες σπανιότερες διαταραχές (37) .
Σε μια έκθεση σε 10 εγκυμοσύνες σε γυναίκες που έλαβαν μεθοτρεξάτη χαμηλής δόσης για διάφορες ρευματικές παθήσεις, υπήρχαν 5 αποβολές (3 αυθόρμητες και 2 επιλογής). Ωστόσο, δεν υπάρχουν συγγενείς ανωμαλίες στα 5 μωρά που γεννήθηκαν , και η μακροχρόνια παρακολούθησή τους δεν αποκάλυψε καμία εμφανή ανάπτυξη , αναπτυξιακό, ή πνευματικό πρόβλημα (61) . Οι συγγραφείς υποδεικνύουν ότι η απουσία των συγγενών ανωμαλιών σε αυτή την ομάδα των ασθενών θα μπορούσε να οφείλεται σε ένα συνδυασμό των χαμηλών δόσεων μεθοτρεξάτης που χρησιμοποιείται , και την παράλληλη συμπλήρωση φολικού οξέος. Ωστόσο, οι χαμηλές δόσεις μεθοτρεξάτης έχουν αναφερθεί ότι προκαλούν ανθρώπινες συγγενείς ανωμαλίες (62, 63 ) .

Μεθοτρεξάτη : Γαλουχία : Ο θηλασμός κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεθοτρεξάτη δεν συνιστάται, διότι το φάρμακο απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα σε χαμηλές συγκεντρώσεις και μπορεί να συσσωρεύεται στους ιστούς των νεογνών . Η Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής θεωρεί ότι η μεθοτρεξάτη πρέπει να αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού λόγω των πολλών πιθανών προβλημάτων, συμπεριλαμβανομένης της καταστολής του ανοσοποιητικού, ουδετεροπενία, δυσμενείς επιπτώσεις στην ανάπτυξη και καρκινογένεση (14 ) .
Μεθοτρεξάτη : Συστάσεις : Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεθοτρεξάτη, οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν συμπληρώματα φυλλικού οξέος . Συνιστάται αυστηρή προσοχή στην αντισύλληψη . Σε περίπτωση που υπάρχει επιθυμία για εγκυμοσύνη , τόσο η μητέρα όσο και ο πατέρας θα πρέπει να διακόψουν τη θεραπεία με το φάρμακο τουλάχιστον 3 μήνες πριν από τη σύλληψη , λόγω της παρατεταμένης διατήρησης του στους ιστούς μετά τη διακοπή . Παρά τις αναφορές μερικών επιτυχή έκβαση μετά από έκθεση σε μεθοτρεξάτη κατά τη διάρκεια της πρόωρης εγκυμοσύνης, οι αριθμοί είναι πολύ μικροί για να αντληθούν σημαντικά συμπεράσματα σχετικά με την ασφαλή χρήση αυτού του φαρμάκου. Επιπλέον, οι ανωμαλίες που εντοπίζονται είναι δύσκολο να ανιχνευθούν προγεννητικά . Ως εκ τούτου, η μεθοτρεξάτη αντενδείκνυται σε μία ασθενή η οποία επιθυμεί να συλλάβει , καθώς και κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και του θηλασμού .

Σουλφασαλαζίνη

Η Σουλφασαλαζίνη είναι μια αποτελεσματική θεραπεία για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα , είτε μόνη της , είτε σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα . Περίπου 30% της από του στόματος δόσης απορροφάται στο λεπτό έντερο, το υπόλοιπο περνά μέσα στο κόλον , όπου βακτηριακές αζοαναγωγάσες το διασπούν σε 5-αμινοσαλικυλικό οξύ και σουλφαπυριδίνη . Η σουλφασαλαζίνη και η σουλφαπυριδίνη (sulfapyridine) διασχίζουν εύκολα τον πλακούντα , και οι συγκεντρώσεις του εμβρύου είναι περίπου η ίδιες με τις συγκεντρώσεις της μητέρας . Το 5-αμινοσαλικυλικό οξύ έχει πολύ περιορισμένη πλακούντιακή μεταφορά .(64 ) .

Σουλφασαλαζίνη : Γονιμότητα και Σύλληψη : Δεν υπάρχουν αναφορές για προβλήματα με τη γονιμότητα στις γυναίκες που παίρνουν σουλφασαλαζίνη . Στους άνδρες , η σουλφασαλαζίνη επάγει την ολιγοσπερμία, με μειωμένη κινητικότητα του σπέρματος , και μία αύξηση του αριθμού των ανώμαλων σπερματοζωαρίων. Αυτές οι επιδράσεις μπορούν να οδηγήσουν σε προσωρινή στειρότητα , η οποία έχει αποδειχθεί ότι είναι αναστρέψιμη όταν η θεραπεία με το φάρμακο διακοπεί (65) .

Σουλφασαλαζίνη : Εγκυμοσύνη : Επιδράσεις στο εμβρυο / νεογνό : Τα περισσότερα στοιχεία σχετικά με την σουλφασαλαζίνη στην εγκυμοσύνη προέρχονται από την εμπειρία με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το φάρμακο αυτό για φλεγμονώδη νόσο του εντέρου . Σε αυτούς τους ασθενείς , η σουλφασαλαζίνη δεν φαίνεται να προκαλεί μία αύξηση στην συχνότητα εμφάνισης εμβρυϊκών ανωμαλιών ή στις αυτόματες αποβολές (67 ) .

Σουλφασαλαζίνη : Γαλουχία : H Σουλφαπυριδίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα . Οι συγκεντρώσεις του γάλακτος είναι περίπου 40% έως 50% των μητρικών επιπέδων στον ορό . Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε 16 νεογνά που η μητέρα τους λάμβανε το φαρμακο όσο θήλαζε (64, 68,69) . Ένα βρέφος αναπτυξε αιματηρή διάρροια η οποία αποδόθηκε στη θεραπεία σουλφασαλαζίνης της μητέρας του . Με βάση την έκθεση αυτή, η Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής κατατάσσει την σουλφασαλαζίνη ως ένα φάρμακο που θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε γυναίκες που θηλάζουν , επειδή σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να εμφανιστούν σε ορισμένα βρέφη . (14) Ανέκδοτες εμπειρίες σε γυναίκες με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου υποδεικνύουν ότι η σουλφασαλαζίνη είναι συμβατή με το θηλασμό .

Σουλφασαλαζίνη : Συστάσεις : Δεν υπάρχει κανένας λόγος να πιστεύουμε ότι η ασφάλεια της σουλφασαλαζίνης σε έγκυες γυναίκες με αρθρίτιδα θα αποδειχθεί να είναι διαφορετική από την ασφάλειά της σε έγκυες γυναίκες με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου . Ως εκ τούτου, η σουλφασαλαζίνη μπορεί πιθανώς να συνεχιστεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης . Πράγματι , όλα τα DMARDs, μπορεί να είναι τα φάρμακα πρώτης επιλογής για τη θεραπεία ρευματικών νοσημάτων σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες ή είναι ήδη έγκυες .

Υδροξυχλωροκίνη

Αυτό το ανθελονοσιακά φάρμακο χρησιμοποιείται είτε μόνο είτε σε συνδυασμό με άλλα DMARDs στη ρευματοειδή αρθρίτιδα . Επίσης, χρησιμοποιείται για την πρόληψη εξάρσεων σε ασθενείς με SLE.(71).

Υδροξυχλωροκίνη : Γονιμότητα και Σύλληψη : Δεν υπάρχουν αναφορές για ανεπιθύμητες ενέργειες των υδροξυχλωροκίνη στη γονιμότητα.

Υδροξυχλωροκίνη : Εγκυμοσύνη: Επιδράσεις Στο Εμβρυο / Νεογνό : H Υδροξυχλωροκίνη διαπερνά τον πλακούντα και θεωρητικά θα μπορούσε να συσσωρευτεί στους εμβρυϊκούς χιτώνες του ματιού , και στον αμφιβλιστροειδή . Μέχρι σήμερα, ωστόσο, δεν έχουν υπάρξει αναφορές για συγγενείς δυσπλασίες σε παιδιά που εκτίθενται σε αυτό το φάρμακο όταν χρησιμοποιείται για τη θεραπεία είτε του ΣΕΛ ή της ρευματοειδούς αρθρίτιδας . Οι Parke και West (72) ανέφεραν 9 εγκυμοσύνες σε 8 ασθενείς με λύκο που συνέχισαν τη θεραπεία υδροχλωροκίνη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης . Υπήρχαν 9 γεννήσεις ζώντων (4 τελειόμηνα και πρόωρα 5) χωρίς συγγενείς ανωμαλίες κατά τη διάρκεια μέσης παρακολούθησης 33 μηνών και μετά τη γέννηση . Οι Parke και West κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι είναι ασφαλέστερο να συνεχιστεί η θεραπεία με υδροχλωροκίνη από το να διακοπεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και να διακινδυνεύσουμε μια έξαρση της νόσου . Στη μεγαλύτερη σειρά για τη μελέτη των επιπτώσεων του εν λόγω φαρμάκου στην κύηση , οι Buchanan et al (73) αξιολόγησαν εκ των υστέρων τα αποτελέσματα των 36 κυήσεις σε 33 ασθενείς με λύκο που εκτέθηκαν σε υδροχλωροκίνη και τα συνέκριναν με κυήσεις σε 53 γυναίκες της ομάδας ελέγχου. Τα μαιευτικά αποτελέσματα των 2 ομάδων ήταν παρόμοια. Επιπλέον, δεν υπήρχε καμία ένδειξη για τερατογόνο δράση της υδροξυχλωροκίνης .

Υδροξυχλωροκίνη : Εκτιμήσεις για τη μητέρα : Τα διαθέσιμα στοιχεία δείχνουν ότι υδροξυχλωροκίνη μπορεί να συνεχιστεί με ασφάλεια σε όλη την εγκυμοσύνη (72,74,75) . Φαίνεται ότι, λόγω του κινδύνου της έξαρσης του λύκου , η διακοπή της θεραπείας κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης αποτελεί μεγαλύτερο κίνδυνο για το έμβρυο και τη μητέρα από τη συνέχισή της . Επιπλέον, διακοπή της θεραπείας κατά τον χρόνο της εγκυμοσύνης δεν θα σταματήσει την έκθεση του εμβρύου στο φάρμακο λόγω της πολύ μακράς ημιπεριόδου ζωής του φαρμάκου από τους μητρικούς ιστούς (70 ) .

Υδροξυχλωροκίνη : Γαλουχία : Οι χαμηλές συγκεντρώσεις των υδροξυχλωροκίνης έχουν βρεθεί στο μητρικό γάλα . Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ο αργός ρυθμός αποβολής και οι δυνατότητες για συσσώρευση τοξικών ουσιών στο βρέφος . Ο θηλασμός κατά τη διάρκεια της καθημερινής θεραπείας με υδροχλωροκίνη χρειάζεται προσοχή . Η Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής κατατάσσει το φάρμακο ως συμβατό με το θηλασμό (14 ) .

Υδροξυχλωροκίνη : Συστάσεις : Η Υδροξυχλωροκίνη δεν φαίνεται να παρουσιάζει σημαντικό κίνδυνο για το έμβρυο, ειδικά με χαμηλότερες δόσεις . Μπορεί να είναι πιο φρόνιμο να αποφεύγεται η χρήση του κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης σε ασθενείς με ΡΑ , δεδομένου ότι οι ασθενείς αυτοί μπορούν να αντιμετωπιστούν με ασφάλεια με κορτικοστεροειδή . Ωστόσο, σε ασθενείς με ΣΕΛ που ήδη λαμβάνουν υδροξυχλωροκίνη, τα οφέλη της συνέχισης της θεραπείας με αυτό το φάρμακο σε όλη την εγκυμοσύνη φαίνεται να υπερτερούν των κινδύνων που συνδέονται με τη χρήση του .

Χρυσός

Χρυσός : Γονιμότητα και Σύλληψη : Υπάρχουν περιορισμένες αναφορές έκβαση της εγκυμοσύνης σε γυναίκες που παίρνουν το ενώσεις χρυσού για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας (37) . Ο χρυσός δεν φαίνεται να βλάπτει τη γονιμότητα . Οι περισσότεροι ρευματολόγοι συμβουλεύουν τις γυναίκες που παίρνουν ενώσεις χρυσού να χρησιμοποιούν επαρκή μέτρα αντισύλληψης . Μία προσέγγιση για ασθενείς που υποβάλλονται σε μακροχρόνια παρεντερική θεραπεία χρυσού είναι κάθε μηνιαία ένεση να γίνεται κατά την πρώτη ημέρα της περιόδου . Ένα τέτοιο σχήμα εγγυάται ότι ο χρυσός μπορεί να διακοπεί , εάν η ασθενής επιλέξει να μείνει έγκυος ή να διακοπεί το συντομότερο εάν αναγνωριστεί εγκυμοσύνη .
Χρυσός : Εγκυμοσύνη: Επίδραση Στο Εμβρυο / Νεογνό : Οι Ενώσεις χρυσού διασχίζουν τον πλακούντα (77, 78) και έχουν βρεθεί στο εμβρυϊκό ήπαρ και τα νεφρά . Δεν υπάρχουν ενδείξεις για αύξηση των νεογνικών δυσμορφιών στο μικρό αριθμό των κυήσεων που αναφέρθηκαν.
Χρυσός : Γαλουχία : Ο χρυσός εκκρίνεται στο γάλα και απορροφάται από το βρέφος που θηλάζει . Υπάρχει ένας μικρός αριθμός των αναφορών για εξάνθημα, νεφρίτιδα, ηπατίτιδα, και αιματολογικά προβλήματα αλλά είναι δύσκολο να αποδοθεί μια σχέση αιτίας-αποτελέσματος . Η Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής θεωρεί τα άλατα του χρυσού για να είναι συμβατά με το θηλασμό, αλλά και λόγω της παρατεταμένης διατήρησης του χρυσού στο σώμα της μητέρας και το δυναμικό για τοξικές επιδράσεις στο βρέφος , μπορεί να είναι πιο φρόνιμο να αποφεύγεται κατά το θηλασμό (79 )
Χρυσός : Συστάσεις : Επειδή η RA βελτιώνει συχνά κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης , οι δυνητικοί κίνδυνοι του φαρμάκου φαίνεται να αντισταθμίζουν τα οφέλη . Παρόλα αυτά, σε έναν ασθενή ο οποίος έχει σταθεροποιηθεί στη θεραπεία χρυσού , πολλοί ρευματολόγοι είναι απρόθυμοι να διακινδυνεύσουν μια έξαρση , είτε κατά τη διάρκεια ή και μετά την εγκυμοσύνη και μπορεί να επιθυμούν να συνεχίσουν το φάρμακο. Σε αυτή την περίπτωση, μια προσεκτική συζήτηση με τον ασθενή και την παρακολούθηση της εγκυμοσύνης είναι απαραίτητη . Ως μαιευτήρας , στην ρευματοειδή αρθρίτιδα προτιμώ την χαμηλή δόση κορτικοστεροειδών .

Πενικιλλαμίνη

Η Πενικιλλαμίνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και της συστηματικής σκλήρυνσης . Τερατογένεση και της χαλάρωση του δέρματος έχουν παρατηρηθεί σε μελέτες σε ζώα , (83) και έκθεση του ανθρώπινου εμβρύου στην πενικιλλαμίνη έχει οδηγήσει σε σοβαρές διαταραχές του συνδετικού ιστού, συμπεριλαμβανομένων δερματόλυση , κήλες , εξάρθρωση γοφών και πνευματική καθυστέρηση (84) . Σε γενικές γραμμές, άλλα φάρμακα, όπως ΜΣΑΦ ή χαμηλή δόση κορτικοστεροειδών είναι αποτελεσματικά και ασφαλή από η ό, τι πενικιλλαμίνη σε εγκύους ή θηλάζουσες ασθενείς με ΡΑ . Ο ρόλος της στην εγκυμοσύνη για τις γυναίκες με συστηματική σκλήρυνση είναι άγνωστη .

Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται πριν από τη σύλληψη ή μόλις επιβεβαιωθεί η εγκυμοσύνη.

Ηπαρίνη

Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS), μια διαταραχή που χαρακτηρίζεται από επαναλαμβανόμενες αποβολές και αρτηριακά ή φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισοδία , αντιμετωπίζεται καλύτερα με τη δια βίου αντιπηκτική αγωγή . Ωστόσο, τα παράγωγα κουμαρίνης διασχίζουν τον πλακούντα και μπορούν να οδηγήσουν σε σημαντικά προβλήματα για το έμβρυο και το νεογέννητο, όπως εμβρυϊκό σύνδρομο βαρφαρίνης , ελαττώματα του κεντρικού νευρικού συστήματος , αυτόματη αποβολή , θνησιγένεια , πρόωρο τοκετό και αιμορραγία . Έτσι, οι ασθενείς με APS που υποβάλλονται σε θεραπεία με βαρφαρίνη θα πρέπει να την διακόψουν πριν από τη σύλληψη, και να αρχίσει η αντιπηκτική αγωγή με ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους για όλη την πορεία της εγκυμοσύνης . Οι ασθενείς με APS που εκδηλώνονται με επαναλαμβανόμενες αποβολές μπορούν να αντιμετωπιστούν είτε με πρεδνιζόνη ή με ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους ή με ηπαρίνη συν ασπιρίνη (88) χαμηλής δόσης . Λόγω των πολλών ανεπιθύμητων ενέργειών που σχετίζονται με τη μακροχρόνια χρήση πρεδνιζόνης , η ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους προτιμάται .
Ηπαρίνη και Εγκυμοσύνη : Η ηπαρίνη φαίνεται να είναι ασφαλής για τη μητέρα και το έμβρυο, δεν διαπερνά τον πλακούντα και δεν έχει συσχετιστεί με συγγενείς ανωμαλίες(89) . Ομοίως, ακόμη και η δαλτεπαρίνη και η ενοξαπαρίνη έχουν ακόμη σχετικά υψηλά μοριακά βάρη και δεν αναμένονται να διαπεράσουν τον πλακούντα . Δεν έχει αποκαλύφθεί καμιά ένδειξη δράσης της ηπαρίνης στα έμβρυα ή νεογνά (90,92 ) .
Ηπαρίνη και Γαλουχία : Η ηπαρίνη δεν εκκρίνεται στο μητρικό γάλα λόγω του μεγάλου μοριακού βάρους της, και θα είναι ασφαλές για ένα βρέφος Που θηλάζει . Οι LMWHs (χαμηλομοριακές ηπαρίνες) εξακολουθούν να έχουν ένα σχετικά υψηλό μοριακό βάρος , και δεν αποβάλλονται στο ανθρώπινο γάλα . Τυχόν ποσά που προσλαμβάνεται θα ήταν πιθανό να απενεργοποιηθούν στο γαστρεντερικό σωλήνα .
Ηπαρίνη Συστάσεις : Η απώλεια πυκνότητας των οστών συμβαίνει συνήθως κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και επιδεινώνεται με τη χρήση της ενδοφλεβίας ηπαρίνης (93, 94) επαρκής πρόσληψη ασβεστίου και βιταμίνης D, μαζί με άσκηση , είναι σημαντική . Η Ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους έχει κάποια πλεονεκτήματα σε σχέση με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη, συμπεριλαμβανομένων λιγότερων ενέσεων , λιγότερο συχνής παρακολούθησης του αίματος , και μια χαμηλότερη επίπτωση της θρομβοπενίας .

Πίνακες Επισκόπησης Των Συστάσεων Περί Φαρμάκων Των Ρευματικών Παθήσεων Στην Κύηση Και Γαλουχία

Φάρμακα και Κατηγορία Κύησης FDA

Φάρμακο	Κατηγορία Κύησης FDA
Ασπίρίνη	C στο πρώτο τρίμηνο D στο τρίτο τρίμηνο
Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα	Β σε χαμηλή δοσολογία
Κορτικοστεροειδή	B
Υδροξυχλωροκίνη	C
Σουλφασαλαζίνη	B D στο τρίτο τρίμηνο
Αζαθειοπρίνη	D
Κυκλοσπορίνη Α	C
Κυκλοφωσφαμίδη	D

Φάρμακα και προετοιμασία για σύλληψη

Φάρμακο	Προετοιμασία Για Σύλληψη
Ασπίρίνη	ΣΥΜΒΑΤΟ
Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα	ΣΥΜΒΑΤΟ
Κορτικοστεροειδή	ΣΥΜΒΑΤΟ
Υδροξυχλωροκίνη	ΣΥΜΒΑΤΟ
Σουλφασαλαζίνη	ΣΥΜΒΑΤΟ ολιγοσπερμία
Αζαθειοπρίνη	Ασθενείς οι οποίοι χρησιμοποιούν αζαθειοπρίνη πρέπει να χρησιμοποιούν επαρκή μέτρα αντισύλληψης
Κυκλοσπορίνη Α	Αποφυγή
Κυκλοφωσφαμίδη	Αποφυγή

Φάρμακα στην διάρκεια της κύησης

Φάρμακο	Κύηση
Ασπίρίνη	Συνιστάται Διακοπή 6-8 Εβδομάδες Πρίν Τον Τοκετό
Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα	Συνιστάται Διακοπή 6-8 Εβδομάδες Πρίν Τον Τοκετό
Κορτικοστεροειδή	ΣΥΜΒΑΤΟ . σε μεγάλες δόσεις και χρόνια λήψη μπορεί να προκαλέσει Ενδομήτρια Καθυστέρηση Ανάπτυξης
Υδροξυχλωροκίνη	ΣΥΜΒΑΤΟ
Σουλφασαλαζίνη	ΣΥΜΒΑΤΟ FDA D στο τρίτο τρίμηνο
Αζαθειοπρίνη	Ενδομήτρια Καθυστέρηση Ανάπτυξης FDA D στο τρίτο τρίμηνο
Κυκλοσπορίνη Α	Ενδομήτρια Καθυστέρηση Ανάπτυξης
Κυκλοφωσφαμίδη	Ενδομήτρια Καθυστέρηση Ανάπτυξης Αποφυγή στο πρώτο τρίμηνο

Φάρμακο και Κατηγορία Γαλουχίας FDA

Φάρμακο	Κατηγορία Γαλουχίας FDA
Ασπίρίνη	ΣΥΜΒΑΤΟ
Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα	ΣΥΜΒΑΤΟ
Κορτικοστεροειδή	ΣΥΜΒΑΤΟ
Υδροξυχλωροκίνη	Συνιστάται Προσοχή
Σουλφασαλαζίνη	Συνιστάται Προσοχή
Αζαθειοπρίνη	ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΗ
Κυκλοσπορίνη Α	ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΗ
Κυκλοφωσφαμίδη	ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΗ

Βιβλιογραφία / Τεκμηρίωση

1.Slone D, Heinonen OP, Kaufman D, Siskind V, Monson RR, Shapiro S. Aspirin and congenital malformations. Lancet. 1976;1:1373-1375.
2. Jick H, Holmes LB, Hunter JR, Madsen S, Ster- gachis A. First trimester drug use and congenital disorders. JAMA. 1981;246:343-346.
3. Turner G, Collins E. Fetal effects of regular salicylate ingestion in pregnancy. Lancet. 1975;2;338- 339.
4.Collins E, Turner G. Maternal effects of regular salicylate ingestion in pregnancy. Lancet. 1975;2: 335-337.
5.Stuart MJ, Gross SJ, Elrad H, Graber JE. Effects of acetylsalicylic acid ingestion on maternal and neonatal hemostasis. Μ Engl J Med. 1982;307: 909-913.
6.Lubbe WF. Low-dose aspirin in prevention of toxemia of pregnancy: does it have a place? Drugs. 1987;34:515-518.
7. Caritis S, Sibai B, Hauth J, Lindheimer MD, et al. Low-dose aspirin to prevent preeclamsia in women at high risk. Ν Engl J Med. 1998;338:701-705.
8.Shapiro S, Monson RR, Kaufman DW, Siskind V, Heinonen OP, Slone D. Perinatal mortality and birth weight in relation to aspirin taken during pregnancy. Lancet. 1976;1:1375-1376.
9.Arcilla RA, Thilenius OG, Ranniger K. Congestive heart failure from suspected ductal closure in utero. J Pediatr. 1969;75:74-78.
10.Rumack CM, Guggenheim MA, Rumack BH, Peterson RG, Johnson ML, Braithwaite WR. Neonatal intracranial hemorrhage and maternal use of aspirin. Obstet Gynecol. 1981 ;58(suppl):52S-56S.
11.Cantor B, Tyler T, Nelson RM. Oligohydramnios and transient neonatal anuria: a possible association with the maternal use of prostaglandin synthetase inhibitors. J Reprod Med. 1980;24:220- 223.
12. Berlin CM, Pascuzzi MJ, YaffeSJ. Excretion of salicylate in human milk. Clin Pharmacol Ther. 1980; 27:245-248.
Levy G. Clinical pharmacokinetics of aspirin. Pediatrics. 1978;62(5, pt2):867-872.
13.Committee on Drugs, American Academy of Pediatrics. The transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics. 1994;93:137- 150.
14.Ostensen M. Safety on nonsteroidal antiinflammatory drugs during pregnancy and lactation. immunopharmacoiogy. 1996;4:31-41.
15.Dawood MY. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and reproduction. Am J Obstet Gynecol. 1993; 169:1255-1265.
Ostensen M, Ostensen H. Safety of nonsteroidal antiinflammatory drugs in pregnant patients with rheumatic diseases. J Rheumatol. 1996;23:1045- 1049.
16.Nelson JL, Ostensen M. Pregnancy and rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am. 1997: 23:195-212.
17.Hertz-Picciotto I, Hopenhayn-Rich C, Golub M, Hooper K. The risks and benefits of taking aspirin during pregnancy. Epidemiol Rev. 1990;12: 108-148.
18.Roubenoff R, HoytJ, Petri M, Hochberg MC, Hell- man DB. Effects of anti-inflammatory and immu- nosuprressive drugs on pregnancy and fertility. Semin Arthritis Rheum. 1988;18:88-110.
19.Eeg-Olofsson 0, Malmros I, Elwin CE, Steen B. Convulsions in a breastfed inflant after maternal indomethacin [letter]. Lancet. 1978;2:215.
20.Anderson PO. Medication use while breastfeeding a neonate. Neonatal Pharmacol Q. 1993; 2:3-14.
21.Goldsmith DP. Neonatal rheumatic disorders: view of the pediatrician. Rheum Dis Clin North Am. 1989;15:287-305.
22.Needs CJ, Brooks PM. Antirheumatic medication during lactation. Br J Rheumatol. 1985;24:291 - 297.
23.Brooks PM, Needs CJ. The use of antirheumatic medication during pregnancy and in the puerpe- rium. Rheum Dis Clin North Am. 1989:15:789- 806.
24.Blanford AT, Murphy BP. In vitro metabolism of prednisolone, dexamethasone, betamethasone, and Cortisol by the human placenta. Am J Obstet Gynecol. 1977;27:264-267.
25.Pinsky L, De George AM. Cleft palate in the mouse: a teratogenic index of glucocorticoid potency. Science. 1965;147:402-403.
26.Pirson Y, Van Lierde M, Ghysen J, et al. Retardation of fetal growth in patients receiving immunosuppressive therapy [letter], Ν Engl J Med. 1985; 313:328.
27.Schatz M, Patterson R, Zeitz S, O Rourke J, Melam H. Corticosteroid therapy for the pregnant asthmatic patient. JAMA. 1975;233:804-807.
28.American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines. Guidelines for monitoring drug therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1996;39:723-731.
29.Katz M, Meizner I, Holcberg G, et al. Reduction or cessation of fetal movements after administration of steroids for enhancement of lung maturation: clinical evaluation. IsrJMedSci. 1988;24: 5-9.
30.Cote CJ, Meuwissen HJ, Pickering RJ. Effects on the neonate of prednisone and azathioprine administered to the mother during pregnancy. J Pediatr. 1974;85:324-328.
31.Cederqvist L, Merkatz I, Litwin S. Fetal immunoglobulin synthesis following maternal immunosuppression. Am J Obstet Gynecol. 1977;129:687- 690.
32.Ost L, Wettrell G, Bjorkhem I, Rane A. Prednisolone excretion in human milk. J Pediatr. 1985; 106:1008-1011.
33.Boumpas DT, Austin HA, Vaughn EM, Yarboro CH, Klippel JH, Balow JE. Risk for sustained amenorrhea in patients with systemic lupus erythematosus receiving intermittent pulse cyclophosphamide therapy. Ann Intern Med. 1993;119:366- 369.
34.Slater CA, Liang MH, McCune JW, Christman GM, Laufer MR. Preserving ovarian function in patients receiving cyclophosphamide. Lupus. 1999; 8:3-10.
35.Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in Pregnancy and Lactation. 5th ed. Baltimore, Md: Williams & Wilkins; 1998.
36.Nicholson HO. Cytotoxic drugs in pregnancy: review of reported cases. J Obstet Gynaecol Br Com- monw. 1968;75:307-312.
37.Dobbing J. Pregnancy and leukaemia [letter], Lancet. 1977;1:1155.
38.Wiernik PH, Duncan JH. Cyclophosphamide in human milk. Lancet. 1971;1:912-914.
39.Schilsky RL, Lewis BJ, Sherins RJ, Young RC. Gonadal dysfunction in patients receiving chemotherapy for cancer. Ann Intern Med. 1980;93:109- 114.
40.Sokol JE, Lessmann EM. Effects of cancer che- motherapeutic agents on the human fetus. JAMA. 1960;172:1765-1771.
41.Steege JF, Caldwell DS. Renal agenesis after first trimester exposure to chlorambucil. South Med J. 1980;73:1414-1415.
42.Rudolph J, Schweizer R, Bartus S. Pregnancy in renal transplant patients. Transplantation. 1979; 27:26-29.
43.Davison JM, Lindheimer MD. Pregnancy in renal transplant recipients. J Reprod Med. 1982;27: 613-621.
44.Marushak A, Weber T, Bock J, et al. Pregnancy following kidney transplantation. Acta Obstet Gynecol Scand. 1986;65:557-559.
45.Hayslett JP, Lynn Rl. Effect of pregnancy in patients with lupus nephropathy. Kidney Int. 1980; 18:207-220.
46.Fine LG, Barnett EV, Danovitch GM, et al. Systemic lupus erythematosus in pregnancy. Ann Intern Med. 1981 ;94:667-677.
47.Meehan RT, Dorsey JK. Pregnancy among patients with systemic lupus erythematosus receiving immunosuppressive therapy. J Rheumatol. 1987;14:252-258.
48.Bermas BL, Hill JA. Effects of immunosupres- sive drugs during pregnancy. Arthritis Rheum. 1995;38:1722-1732.
49.Davison JM, Dellagrammatikas H, Parkin JM. Maternal azathioprine therapy and depressed haemopoiesis in the babies of renal allograft patients. Br J Obstet Gynaecol. 1985;92:233-239.

50.Rustin GJ, Booth M, Dent J, et al. Pregnancy after cytotoxic chemotherapy for gestational trophoblastic tumors. BMJ. 1984;288:103-105.

51.Weissbach L, Lange CE, Rodermund OE. Fertility disturbance following treatment of patients with testicular tumors. UroiogeA. 1974;13:80-85.

52.Hinkes E, Plotkin D. Reversible drug-induced sterility in a patient with acute leukemia. JAMA. 1973; 223:1490-1491.
Sussman A, Leonard JM. Psoriasis, methotrexate, and oligospermia. Arch Dermatol. 1980;116: 215-217.
53.Hausknecht RU. Methotrexate and misoprostol to terminate early pregnancy. Ν Engl J Med. 1995; 333:537-540.
54.Milunsky A, Graef JW, Gaynor MF. Methotrexate- induced congenital malformations. JPediatr. 1968; 72:790-795.
55.Powell HR, Ekert H. Methotrexate-induced congenital malformations. MedJAust. 1971 ;2;1076- 1077.
56.Pizzuto J, Aviles A, Noriega L, Niz J, Morales M, Romero F. Treatment of acute leukemia during pregnancy: presentation of nine cases. Cancer Treat Rep. 1980;64:679-683.
57.Okun DB, Groncy PK, Sieger L, Tanaka KR. Acute leukemia in pregnancy: transient neonatal myelo- suppression after combination chemotherapy in the mother. Med Pediatr Oncol. 1979;7:315-319.
58.Kozlowski RD, Steinbrunner JV, MacKenzie AH. Outcome of first-trimester exposure to low-dose methotrexate in eight patients with rheumatic disease. Am J Med. 1980;88:589-592.
59.Buckley LM, Bullaboy CA, Leichtman L, Marquez M. Multiple congenital anomalies associated with weekly low-dose methotrexate treatment of the mother. Arthritltis Rheum. 1997;40:971-973.
60.Donnenfeld AE, Pastuszak A, Noah JS, Schick B, Rose NC, Koren G. Methotrexate exposure prior to and during pregnancy. Teratology. 1994;49: 79-81.
61.Jarnerot G, Into-Malmberg MB, Esbjorner E. Placental transfer of sulphasalazine and sulphapyri- dine and some of its metabolites. Scand J Gastroenterol. 1981;16:693-697.
62.O Morain C, Smethurst P, Dore CJ, Levi AJ. Reversible male infertility due to sulphasalazine: studies in man and rat. Gut. 1984;25:1078-1084.
63.Toovey S, Hudson E, Hendry WF, Levi AJ. Sulphasalazine and male infertility: reversibility and possible mechanism. Gut. 1981;22:445-451.
64.Zeldis JB. Pregnancy and inflammatory bowel disease. West J Med. 1989;151:168-171.
65.Azad Khan AK, Τruelove SC. Placental and mam- mary transfer of sulphasalazine [letter], BMJ. 1979; 2:1553.
66.Berlin CM Jr, Yaffe SJ. Disposition of salicylasul- fapyridine (Azulfidine) and metabolites in human breast milk. DevPharmacol Ther. 1980;1:31 -39.
67.Branski D, Kerem E, Gross-Kieselstein E, Hurvitz H, Lift R, Abrahamov A. Bloody diarrhea: a possible complication of sulfasalazine transferred through human breast milk. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1986;5:316-317.
68.The Canadian Hydroxychloroquine Study Group. A randomized long-term study of HCQ withdrawal on major exacerbations in SLE [abstract]. Arthritis Rheum. 1995;38(suppl):S347.
69.Parke A, West B. Hydroxychloroquine in pregnant patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 1996;23:1715-1718.
70.Buchanan NMM, Toubi E, Khamashta MA, Lima F, Kerslake S, Hughes GRV. Hydroxychloroquine and lupus pregnancy: review of a series of 36 cases. Ann Rheum Dis. 1996;55:486-488.
71.Parke AL, Rothfield NF. Antimalarial drugs in pregnancy: the North American experience. Lupus. 1996;5(suppl 1):567-569.
72.Buchanan NMM, Toubi E, Khamastha MA, Lima F, Kerslake S, Hughes GRV. The safety of hydroxychloroquine in lupus pregnancy: experience in 27 pregnancies [abstract], Br J Rheumatol 1995;5 (suppl 1 );14.
73.Plaquenil [package insert]. New York, NY: Sanofi Winthrop Pharmaceuticals; 1997.
74.Rocker I, Henderson WJ. Transfer of gold from mother to fetus. Lancet. 1976;2;1246.
75.Cohen DL, Orzel J, Taylor A. Infants of mothers receiving gold therapy. Arthritis Rheum. 1973; 16:777-778.
76.Ostensen M, Skavdal K, Myklebust G, Tomas- sen Y, Aarbakke J. Excretion of gold into human breast milk. Eur J Clin Pharmacol. 1986;31:251-252.
77.Doria A, Di Lenardo L, Vario S, Calligaro A, Vac- caro E, Gambari PF. Cyclosporin A in a pregnant woman affected with systemic lupus erythematosus. Rheumatol Int. 1992;12:77-78.
78.Hussein MM, Mooij JM, Roujouleh H. Cyclospor- ine in the treatment of lupus nephritis including two patients treated during pregnancy. Clin Nephrol. 1993;40:160-163.
79.Kitridou RC. The Mother in systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, eds. Dubois Lupus Erythematosus. 5th ed. Baltimore, Md: Williams & Wilkins; 1997:967-1002.
80.Cuprimine [package insert], Whitehouse Station, NJ: Merck & Co Inc; 1997.
81.Miehle W. Current aspects of D-penicillamine and pregnancy. Zflfteumaio/. 1988;47(suppl1);20-23.
82.Leflunomide [package insert], Kansas City, Mo: Hoechst Marion Roussel; 1998.
83.Enbrel [package insert], St Davids, Pa: Wyeth- Ayerst Laboratories and Immunex Corp; 1998.
84.Hall JG, Pauli RM, Wilson KM. Maternal and fetal sequelae of anticoagulation during pregnancy. Am J Med. 1980;68:122-140.
85.CowchockSF, Reese EA, Balaban D, Branch DW, Plouffe L. Repeated fetal losses associated with antiphospholipid antibodies: a collaborative randomized trial comparing prednisone with low- dose heparin treatment. Am J Obstet Gynecol. 1992;166:1318-1323.
86.Ginsberg JS, Kowalchuk G, Hirsh J, Brill- Edwards P, Burrows R. Heparin therapy during pregnancy: risks to the fetus and mother. Archln- ternMed. 1989;149:2233-2236.
87.De Boer K, Heyboer H, ten Cate JW, Borm JJJ, van Ginkel CJW. Low molecular weight heparin treatment in a pregnant woman with allergy to standard heparins and heparinoid. Thromb Hae- most. 1992;67:180-181.
88.Melissari E, Parker CJ, Wilson NV, Monte G, Kan- thou C, Pemberton KD, Nicolaides KH, Barett JJ, Kak- kar W. Use of lowmolecular weight heparin in pregnancy. Thromb Haemost. 1992;68:652-656.
89.Nelson-Piercy C, Letsky EA, deSwiet M. Low- molecular-weight heparin for obstetric thrombo- phylaxis: experience of sixty-nine pregnancies in sixty-one women at high risk. Am J Obstet Gy- necol. 1997;175:1062-1068.
90.Dahlman TC. Osteoporotic fractures and the recurrence of thromboembolism during pregnancy and the puerperium in 184 women undergoing thromboprophylaxis with heparin. Am J Obstet Gynaecol. 1993;168:1265-1270.
91.Wise PH, Hall AJ. Heparin-induced osteopenia in pregnancy. BMJ. 1980;281:110-111.
92. Hunt BJ, Doughty H, Majumdar G, Copplestone A, Kerslake S, Buchanan N, Hughes G, Khamashta M. Thromboprophylaxis with low molecular weight heparin (Fragmin) in high-risk pregnancies. Thromb Haemost. 1997;77:39-43.
93. Shefras J, Farquharson RG. Bone density studies in pregnant women receiving heparin. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1996;65:171 -174.
94. Watson AR, Ranee CP, Bain J. Long-term effects of cyclophosphamide on testicular function. BMJ. 1985;291:1457-1460.
Russell JA, Powles RL, Oliver RTD. Conception and congenital abnormalities after chemotherapy of acute myelogenous leukemia in two men. BMJ. 1976;1 ;1508.
95.Watson WJ, KatzVL, Bowes WA Jr. Plasmapheresis during pregnancy. Obstet Gynecol. 1990;76:451-457.

1α. Warren DJ, Andersen A, Sl0rdal L. Quantitation of 6-thioguanine residues in peripheral blood leukocyte DNA obtained from patients receiving 6-mercaptopurine-based maintenance therapy. Cancer Res 1995;55(8):1670-4.
2α. Dervieux T, Blanco JG, Krynetski EY, Vanin EF, Roussel MF, Relling MV. Differing contribution of thiopurine methyltransferase to mercaptopurine versus thioguanine effects in human leukemic cells. Cancer Res 2001;61(15):5810-6.
3α. Coulthard SA, Hogarth LA, Little M, Matheson EC, Redfern CP, Minto L, et al. The effect of thiopurine methyltransferase expression on sensitivity to thiopu- rine drugs. Mol Pharmacol 2002;62(1):102-9.
4α. Sahasranaman S, Howard D, Roy S. Clinical pharmacology and pharmaco- genetics of thiopurines. Eur J Clin Pharmacol 2008;64(8):753-67. Epub 2008 May 28.
5α. Bar J, Stahl B, Hod M, Wittenberg C, Pardo J, Merlob P. Is immunosuppression therapy in renal allograft recipients teratogenic? A single-center experience. Am J Med Genet A 2003;116A(1):31-6.
6α. Schardein JL. Chemically induced birth defects. 3rd ed. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2000.
7α. Naqvi R, Noor H, Ambareen S, Khan H, Haider A, Jafri N, et al. Outcome of pregnancy in renal allograft recipients: SIUT experience. Transplant Proc 2006;38(7):2001-2.
8α. Schramm C, Herkel J, Beuers U, Kanzler S, Galle PR, Lohse AW. Pregnancy in autoimmune hepatitis: outcome and risk factors. Am J Gastroenterol 2006;101(3):556-60. Epub 2006 Feb 8.
9α. N0rgard B, Pedersen L, Fonager K, Rasmussen SN, S0rensen HT. Azathioprine, mercaptopurine and birth outcome: a population-based cohort study. Aliment Pharmacol Ther 2003;17(6):827-34.
10α .Armenti VT, Radomski JS, Moritz MJ, Gaughan WJ, Philips LZ, McGrory CH, et al. Report from the National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR): outcomes of pregnancy after transplantation. Clin Transpl 2002:121-30.
11α. Goldstein LH, Dolinsky G, Greenberg R, Schaefer C, Cohen-Kerem R, Diav- Citrin O, et al. Pregnancy outcome of women exposed to azathioprine during pregnancy. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2007;79(10):696-701.
12α. Martinez-Rueda JO, Arce-Salinas CA, Kraus A, Alcocer-Varela J, Alarcon- Segovia D. Factors associated with fetal losses in severe systemic lupus ery- thematosus. Lupus 1996;5(2):113-9.
13α. Moskovitz DN, Bodian C, Chapman ML, Marion JF, Rubin PH, Scherl E, et al. The effect on the fetus of medications used to treat pregnant inflammatory bowel-disease patients. Am J Gastroenterol 2004;99(4):656-61.
14α. Cleary BJ, Kallen B. Early pregnancy azathioprine use and pregnancy outcomes. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2009;85(7):647-54.
15α. Cimaz R, Meregalli E, Biggioggero M, Borghi O, Tincani A, Motta M, et al. Alterations in the immune system of children from mothers treated with immunosuppressive agents during pregnancy. Toxicol Lett 2004;149(1-3):155-62.
16α. Teratology Society 51st annual meeting, June 25-29, 2011, Coronado, California, USA. Abstracts. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2011;91(5):305-420.